8月12日，拜耳和Kumquat Biosciences，宣布已达成独家全球许可和合作，以开发和商业化后者自研KRAS G12D抑制剂，致力于为患有胰腺癌、肺癌和结直肠癌等致命恶性肿瘤的KRAS患者提供持久疗法。

　　Kumquat于2025年7月获得FDA对其KRAS G12D抑制剂的研究新药（IND）批准。根据协议，Kumquat负责启动和完成Ia期研究，而拜耳将完成开发和商业活动，进一步补充其早期精准肿瘤学产品线。

　　根据协议条款，Kumquat将获得高达13亿美元（约合93.32亿元人民币）的总金额，包括前期、临床和商业里程碑，以及净销售额的额外分层特许权使用费。此外，Kumquat保留了参与美国损益分担的独家谈判选择权。

　　1982年，鼠类肉瘤病毒同源癌基因（rat sarcoma viraloncogene homolog，RAS）被发现。这是首个被发现的人类肿瘤基因，也是人类癌症中最常发生突变的致癌基因。RAS基因突变可导致永久激活的RAS蛋白的产生。即使在没有传入信号的情况下，也会导致细胞内出现过度活跃的信号传导。这些过度活跃的信号会影响细胞生长和分裂，最终导致癌症。有研究显示，此类突变引发的癌症占据人类癌症的30%左右。

　　KRAS突变是RAS基因家族中最为常见的一类，大约占85%，发生在近25%的人类癌症中，因而被称为癌症“靶点之王”。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中、30%～40%的结肠癌中、17%的子宫内膜癌中以及15%～20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌），在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多种癌症类型中也有出现基因突变。

　　●直接抑制KRAS活性可能影响人体正常细胞。KRAS的作用范围很广，其正常活性“供给”正常细胞功能需要。如果选取直接抑制KRAS的药物，可能存在较高毒性及较强副作用。且KRAS与NRAS、HRAS高度同源，可能抑制后两者的活性。

　　●KRAS缺乏传统小分子药物可以结合的“蛋白质口袋”结构，即KRAS蛋白表面没有明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。

　　●KRAS与GDP、GTP的结合能力非常强，且细胞内浓度极高，让直接靶向KRAS的GTP结合位点的抑制剂很难生效。当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸（GDP）结合时，它处于不活跃状态；当与鸟嘌呤核苷三磷酸（GTP）结合时，它处于活跃状态，可激活下游信号通路。当KRAS发生突变后，KRAS会一直保持与GTP结合，将KRAS锁定在活跃状态，并不断激活下游信号通路，将刺激细胞增殖、迁移，最终促成肿瘤发生。理论上，用小分子靶向KRAS与GTP结合的位点可以抑制KRAS和GTP的相互作用。但细胞内正常的GDP和GTP浓度比与KRAS结合所需的浓度高了一百万倍。因此，要做出一种与KRAS的结合能力可与GDP、GTP相匹敌的小分子药物非常难。

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　　● 对药物的选择性要求较高。设计一种只针对性抑制突变KRAS蛋白活性而不影响其他正常KRAS蛋白活性的药物，需要该药物对突变的KRAS有很好的选择性。

　　近年来，针对KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破让通过异构位点靶向KRAS突变体成为可能，也催生了多款靶向KRAS突变体的小分子共价抑制剂。2021年5月29日，FDA加速批准安进（Amgen）开发的Lumakras上市，一举打破KRAS基因“不可成药”的魔咒。

　　截至目前，全球共有4款KRAS G12C抑制剂获批上市，即为安进的Lumakras、BMS/Mirati的Adagrasib、信达生物/劲方生物的氟泽雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞，首批适应症均为KRAS-G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　在KRAS突变类型中，不同类型突变占比不同，不同癌症突变发生率也不同。G12D突变比例约占26%，是人类癌症中最常见的KRAS突变类型，最常见于37%的胰腺导管腺癌（PDAC）、13%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）；G12V突变比例约占20.7 %；G12C突变比例约占13%。

　　目前，全球尚未有获批上市的KRAS G12D抑制剂。这意味着，拜耳此次买下的KRAS G12D抑制剂，极大可能直指“肿瘤之王”胰腺癌。而PDAC是最常见的胰腺癌类型，约占病例的85%，当前除化疗外几乎没有治疗选择，五年生存率不到10%。作为全球癌症相关死亡的第六大原因，胰腺癌发病率每年持续上升，预计到2050年新病例将增加95.4%，全球新病例总数可能达到998663例。

　　Kumquat成立于2018年，获得OrbiMed、红杉资本、EcoR1、礼来亚洲基金和罗氏风险投资基金等支持。由刘异（Yi Liu）博士和任平达（Pinda Ren）博士两位华裔企业家创办，这对“黄金搭档”曾联合创立了Wellspring Biosciences、Kura Oncology和Intellikine（2012年被武田收购）。往前追溯，他们共事于诺华研究基金会基因组学研究院（GNF）。

　　2007年，美国国家科学院院士Kevan M. Shokat教授牵头成立了围绕PI3K（磷脂酰肌醇激酶）通路的药物研发公司Intellikine，并将3种候选药物带至临床，用于治疗小淋巴细胞性淋巴瘤的小分子药物Duvelisib（度维利塞）于2018年经FDA批准上市。刘异（Yi Liu）博士和任平达（Pinda Ren）博士分别担任该公司的药物发现副总裁和化学副总裁。

　　Shokat教授最著名的工作于2013年发表于Nature，其发现KRAS突变体的隐藏凹槽（结合位点），并使用共价键合思路解决了KRAS靶点不可成药的问题，为安进开发LUMAKRAS打开了大门。他的实验室利用合成有机化学、蛋白质工程、结构生物学、生物化学和细胞生物学等工具，专注于发现针对蛋白质/脂质激酶、GTP 酶和 RNA 解旋酶的新型小分子工具和候选药物。

　　创立Kumquat时，这对“黄金搭档”已经共同工作了超过十五年。创始团队希望找到一个能体现创始成员充满活力和团结的名字，因此选择了金桔（Kumquat）——因其能增强活力和营养，金桔在许多文化中受到尊敬，象征着长寿、繁荣和好运。在亚洲文化中，金桔被展示在家里，并在农历新年庆祝活动中作为礼物交换，以欢迎春天的到来及其带来的新生活。在古代社会，它通常用于传统医学。

　　2021年，Kumcuat与礼来达成一项7000万美元的现金预付款和股权投资+20亿美元的潜在付款的合作——Kumquat将利用其小分子免疫肿瘤学（IO）平台发现新的临床候选药物，礼来有权选择一定数量的候选药物在全球范围内（不包括大中华区）进一步开发和商业化。而Kumquat保留了礼来选定的每种候选药物在大中华区的开发和商业化权利，但礼来有权选择在大中华区共同商业化。此外，Kumquat还可以选择在美国共同开发和共同商业化礼来选择的一定数量的候选药物。

　　2024年，Kumquat又与武田制药宣布达成1.3亿美元近期付款+12亿美元潜在付款的独家授权协议——共同开发新型免疫肿瘤学（I/O）小分子抑制剂，并将其作为单药和/或联合疗法进行商业化。Kumquat将在进行临床I期试验活动后，授予武田该项目的全球开发和商业化全球权利，由武田接手后续的开发和所有商业化活动。

　　这一形式与此次拜耳合作异曲同工。推进至临床I期/Ia期研究不仅是原研方对于自家产品的高度信心，也是合作方对于Biotech早期临床能力的肯定。几轮合作中，不菲的现金预付款/股权投资/近期付款，也展现出MNC对于Kumquat的高度评价与信赖。

　　2024年财报数据显示，拜耳全球营收达到466.06亿欧元，同比增长0.7%。作为拜耳核心业务之一，处方药去年实现181.31亿欧元销售额，同比增长3.3%。

　　“2025年全球媒体日”公开信息显示，拜耳将2025年视为其“关键转折点”，原因之一是旗下抗凝血明星产品拜瑞妥®（利伐沙班）受专利到期影响，导致其2024年销售额同比下滑14.7%。与此同时，2025年，拜耳将推出具有重磅药物潜力的6款产品，并在未来加速扩展现有产品的适应症。

　　在肿瘤学领域，拜耳的研发管线中，近三分之一的新分子实体聚焦于此，涵盖临床开发的所有阶段。目前拜耳正在推进多个创新和差异化项目的临床开发，包括口服小分子酪氨酸激酶抑制剂、靶向放射性核素治疗（TRT）产品组合。前列腺癌药物诺倍戈®（达罗他胺）在2024年9月跻身“十亿美元俱乐部”，成为拜耳肿瘤管线月，拜耳在中国提交了该药的第三个适应症申请，这将进一步扩大其在前列腺癌治疗领域的市场覆盖范围。

　　在心血管疾病领域，拜耳正积极扩展其心脏病学产品组合。公司推出了Beyonttra®（acoramidis），这是一种用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的药物。此外，拜耳正在研究一种新型抗血栓疗法——asundexian，旨在预防接受标准抗血小板治疗的缺血性卒中患者的复发。同时，拜耳计划在年底前推出慢性肾病药物可申达®（非奈利酮），该药物将用于治疗常见的心力衰竭（心衰）。

　　在研KRAS G12D抑制剂中，恒瑞医药的HRS-4642是国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂，在2025年AACR 年会上公布了 1 期临床研究进展，用于治疗 KRAS G12D 突变晚期实体瘤。劲方医药、海博为药业、君实生物/微境生物等多家创新药企KRAS G12D抑制剂也已进入临床研发阶段。